O imunodeficijencijama

 

Imunodeficijencije se dele na urodjene (primarne) i stečene.

Urođene imunodeficijencije su uzrokovane genetskim poremećajima koji remete sazrevanje ili funkcionisanje komponenti imunskog sistema. Primarne imunodeficijencije (PID) se najčešće dijagnostikuju u dece mlađe od 15 godina (80% muškarci), a preko 50% su poremećaji B ćelija. U ređim slučajevima se dijagnostikuju i kombinovani deficiti B i T limfocita, komponenata urođene imunosti, komplementa itd.

Stečene imunodeficijencije su brojnije od primarnih i nastaju pod uticajem činilaca koji remete funkciju imunskog sistema. Među nepovoljnim faktorima se ističu infektivni agensi od  kojih je najistaknutiji virus HIVa, pothranjenost ili deficiti usled primenjene hemo/radioterapije,

 

Epidemiologija P.I.D.

Učestalost PID je značajno podcenjena zbog slabog poznavanja i male informisanosti među lekarima.

Incidenca PID varira u zavisnosti od podtipa. Najučestaliji su pacijenti sa selektivnim deficitom IgA sa 1:500 stanovnika, dok se najređe sreće -teška kombinovana ID (Severe Combined Immunodeficiency -SCID) i izolovani deficiti komplementa (1: 1 000 000 stanovnika). U celini, učestalost PID je veća od Hemofilije (1:15 000) ili Cistične fibroze (1:30 000).1

 

Velika heterogenost u kliničkoj prezentaciji 

Do nedavno je identifikovano preko 250 različitih oštećenih gena u osnovi PIDa ali se nova genetska oštećenja otkrivaju svakodnevno. Ovakva raznovrsnost utiče na izraženu heterogenost u laboratorijskoj i kliničkoj prezentaciji ovih oboljenja. Moguće varijacije u kliničkoj slici postoje unutar istog genotipa. Osim toga su zabežene i slične kliničke prezentacije kod različitih genetskih oštećenja. 
Primer sličnosti u kliničkoj prezentaciji predstavljaju defekti IFNγ receptora-1 i IFNγ receptora 2 zatim IL-12 receptora, IL-12 RB i defekta STAT-1 puta2
Zbog ovih i drugih razloga, nije neobična pojava kašnjenja u postavljanju dijagnoze PID-a.

 

Kašnjenje u postavljanju dijagnoze P.I.D.

 

Kašnjenje u postavljanju dijagnoze ječesto prisutno u gotovo svakom podtipu PID i u svim zemljama, uključujući i one sa najrazvijenim i najbogatijim zdravstvenim sistemima.4,5 Dobru iliustraciju ove činjenice, pružaju podaci o zakašnjenju u postavljanju dijagnoze angioedema TIP I i II u 8 zemalja (Nemačka, Italija, Španija, Francuska, Danska, Vel Britanija, Izrael, Švedska) koje iznosi  8,5 godina. Pokazalo se da je u ovim zemljama pacijent imao prosečno 4,4 prijema u hitnu službu, pre nego što se posumnjalo na navedene poremećaje. Studije su pokazale da se dijagnoza najteže forme urođene imunodeficijencije, SCID-a (teška kombinovana imunodeficijencija) prosečno postavlja u 97. danu od rođenja dok postavljanje dijagnoze pre 90. dana predstavlja optimalan rok za uspešno definitivno izlečenje transplantacijom matične ćelije hematopoeze.

Posledice zakašnjenja u postavljanju dijagnoze P.I.D.

Kasna dijagnoza omogućava razvoja brojnih komplikacija na organima, koje otežavaju uspešno lečenje. Holandska studija sa obolelima od SCID je pokazala apsolutnu nemogućnost izlečenja ukoliko se dijagnoza postavi posle 57 nedelje.6

Značaj dobre informisanosti lekara u skraćenju kašnjenja u postavljanju dijagnoze, ilustruje podatak o prosečnom skraćenju od 7 nedelja ukoliko se ranije posumnja na PID (zbog npr porodičnog opterećenja) 

 

Kada posumnjati na imunodeficijenciju?

Evropsko udruženje za primarne imunodeficijencije je objavilo kliničke smernice, koje upućuju na sumnju na postojanje PID. Prvo je definisano 10 upozoravajućih znakova za PID u dece i odraslih a nešto kasnije je objavljena varijanta sa 6 upozoravajućih znakova za odrasle pacijente.

 

10 znakova koji upozoravaju na prisustvo imunodefiicijencije 5

  • 4 ili više novih infekcija uha godišnje (za bebe)
  • 2 ili više teže infekcije sinusa godišnje
  • 2 ili više meseci na antibiotskoj terapiji bez povoljnog efekta
  • 2 ili više pneumonije godišnje
  • Nesposobnost deteta da dostigne težinu i visinu u skladu sa uzrastom
  • Rekurentni abscesi u dubljim slojevima kože ili u organima
  • Perzistntni soor u ustima ili u koži i gljivične infekcije, nakon navršene prve godine života
  • Nema izlečenja bez parenteralnog antibiotika
  • Prisustvo dve ili više infekcija u zaštićenim regionima “nišama”, primer: osteomijelitis, meningitis, celulitis, sepsa.. itd
  • Pozitivna porodična anamneza na imunodeficijenciju

Oko 20% pacijenta sa inicijalnim autoimunuim manifestacijuama u okviru PIDa neće biti dijagnostikovano

 

6 ESID upozoravajućih znakova za Dg P.I.D. u ODRASLIH pacijenta8

  • 4 ili više infekcija koje zahtevaju antibiotike unutar jedne godine (otitis, bronhitis, sinuzitis, pneumonia)
  • Rekurentne infekcije ili infekcije kojima je neophodno prolongirano lečenje antibioticima
  • 2 ili više teških bakterijskih infekcija (osteomijelitis, meningitis, septikemia, celulitis)
  • 2 ili više radiološki dokazanih pneumonija unutar 3 godine
  • Infekcije na neuobičajenim lokalizacijama ili sa neuobičajenim patogenom
  • Porodično opterećenje sa PID

Velika varijablnost zahteva reviziju kriterijuma zbog predominatnog oslanjanja na prezentaciju u sklopu infektivnih komplikacija

 

Podela PID prema Internacionalnoj uniji imunoloških udruženja 2015 7

  • Unapređena klasifikacija razlikuje 9 grupa
    • Imunodeficijencije koje pogađaju i ćelijski i humoralni umunitet
    • Kombinovani imunodeficiti sa asociranim ili sindromskim odlikama
    • Predominantno deficiti imunoglobulina
    • Bolesti imunske regulacije
    • Urođeni deficiti broja i/ili funkcije fagocita
    • Poremećaji urođene imunosti
    • Autoinflamatorne bolesti
    • Deficiti komplementa
    • Fenokopije PID

Lečenje PID zavisi od nedostatka

Terapija primarnih imunodeficijencija sa nedostatkom iantitela se sastoji od  nadoknade zaštitnih antitela pomoću intravenskih ili subkutanih formulacija imunoglobulina, terapija deficita komplementa zavisi od tipa oštećenja dok se kod teških kombinovanih imunodeficijencija pribegava ranom usmeravanju na transplantaciju matične ćelije hematopoeze u cilju zamene genetski oštećenih ćelija. U specijalizovanim centrima postoje eksperimentalni pokušaji genske terapije u cilju ubacivanja zdravih gena u matične ćelije imunog tkiva

 

Prof dr Goran Marjanović

 

Refernece

 

  1. De Vries E, Driessen :G Educational paper: Primary immunodeficiencies in children: a diagnostic challenge., Eur J Pediat 2011: 170; 169-177

  2. Stoddard JL, Niemela JE, Fleisher TA, Rosenzweig SD: Targeted NGS: A Cost-Effective Approach to Molecular Diagnosis of PIDs. Front in Immunol 2014(5) 531: doi: 10.3389/fimmu.2014.00531. eCollection 2014.

  3. Zanichelli A, Longhurst HJ, Maurer M, Bouillet L, Aberer W, Fabien V, Andresen I, Caballero T; IOS Study Group. Misdiagnosis trends in patients with hereditary angioedema from the real-world clinical setting. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016;117(4):394-398. doi: 10.1016/j.anai.2016.08.014
  4. O’Keefe AW, Halbrich M, Ben-Shoshan M, McCusker C: Primary immunodeficiency for the primary care provider.Paediatr Child Health 2016, 21(2), e10-14
     
  5. de Pagter AP, Bredius RG, Kuijpers TW, Tramper J, van der Burg M, vanMontfrans J, Driessen GJ; Dutch Working Party for Immunodeficiencies. Overview of 15-year severe combined immunodeficiency in the Netherlands: towards newborn blood spot screening. Eur J Pediatr. 2015 Sep;174(9):1183-8. doi:10.1007/s00431-015-2518-4.
  6. Picard C, Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL, Chatila T, Conley ME,Cunningham-Rundles C, Etzioni A, Holland SM, Klein C, Nonoyama S, Ochs HD,Oksenhendler E, Puck JM, Sullivan KE, Tang ML, Franco JL, Gaspar HB. Primary Immunodeficiency Diseases: an Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency 2015. J Clin Immunol. 2015 Nov;35(8):696-726. doi: 10.1007/s10875-015-0201-1.

  7. Arslan S, Ucar R, Caliskaner AZ, Reisli I, Guner SN, Sayar EH, Baloglu I. How effective are the 6 European Society of Immunodeficiency warning signs for primary immunodeficiency disease? Ann Allergy Asthma Immunol. 2016Feb;116(2):151-155.e1. doi: 10.1016/j.anai.2015.12.001